基本解释

　　中文名称：地高辛

　　英文名称：digoxigenin

　　定义：一种主要来自毛地黄的毒性强心糖苷。用于非放射性RNA和DNA探针制备中的标记化合物。

　　应用学科：细胞生物学(一级学科);细胞生物学技术(二级学科)

　　一译狄戈辛，Digoxin (Davoxin)。化学名 3β-O-2,O-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基氧代-12β,14β-二羟基-5β-心甾-20(22)烯内酯。

　　简介

　　【其他名称】 狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷，强心素，拉诺辛，Cardiox，Cardoxin，Cedoxin

　　【适应证】

　　1.用于治疗充血性心力衰竭，对于高血压、瓣膜病、先天性心脏病所引起的充血性心力衰竭疗效良好。对继发于严重贫血、甲状腺功能低下及维生素Bl缺乏症的充血性心力衰竭则治疗效果差;对于肺源性心脏病、心肌严重缺血或活动性心肌炎及心肌外机械因素所致心力衰竭疗效也差。

　　2.用于控制快速性心房颤动、心房扑动的心室率。

　　【药品分类】 心血管系统用药-抗心力衰竭药[1]

　　成分

　　拼音名 DIGAOXIN

　　英文名 DIGOXIN

　　CAS No. 20830-75-5

　　结构式

　　【化学成分】 该品化学名称为：3β-[[O-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基氧代]-12β，14β-二羟基-5β-心甾-20(22)烯内酯。

　　分子式：C41H64O14

　　分子量：780.95。

　　规 格 0.25mg

　　性状：为白色结晶或结晶性粉末;无臭，味苦。

　　该品在吡啶中易溶，在稀醇中微溶，在氯仿中极微溶解，在水或乙醚中不溶。

　　熔点 该品的熔点(附录Ⅵ C)为235～245 ℃，熔融时同时分解。

　　比旋度 取该品，精密称定，加吡啶溶解并定量稀释制成每1ml 中约含20mg的溶液，

　　依法测定(附录Ⅵ E)，比旋度为+9.5°至+12.0 °。

　　制备

　　方法名称：地高辛原料药-地高辛-高效液相色谱法

　　应用范围：该方法采用高效液相色谱法测定地高辛原料药中地高辛的含量。

　　该方法适用于地高辛原料药。

　　方法原理：供试品经稀乙醇溶解并定量稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长230nm处检测地高辛的峰面积，计算出其含量。

　　试剂：1.乙腈

　　2.稀乙醇

　　仪器设备：1.仪器

　　1.1 高效液相色谱仪

　　1.2 色谱柱

　　十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按地高辛峰计算应不低于2000。

　　1.3 紫外吸收检测器

　　2.色谱条件

　　2.1 流动相：流动相A：乙腈 水=10 90，流动相B：乙腈 水=60 40

　　时间(min)

　　流动相A(%)

　　流动相B(%)

　　0

　　60

　　40

　　5

　　60

　　40

　　15

　　0

　　100

　　15.1

　　60

　　40

　　20

　　60

　　40

　　2.2 检测波长：230nm

　　2.3 柱温：室温

　　2.4 流速：1.5mL/min

　　试样制备：1.稀乙醇

　　取乙醇529mL，加水稀释至1000mL。

　　2对照品溶液的制备

　　精密称取地高辛对照品适量，加稀乙醇制成每1mL中约含0.1mg的溶液，即为对照品溶液。

　　3供试品溶液的制备

　　精密称取供试品适量，加稀乙醇制成每1mL中约含地高辛0.1mg的溶液，即为供试品溶液。

　　注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

　　操作步骤：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20mL，注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器于波长230nm处测定地高辛(C41H64O14)的峰面积，计算出其含量。[2]

　　应用

　　【药物相互作用】

　　1.与两性霉素B、皮质激素或失钾利尿剂如布美他尼、依他尼酸等同用时，可引起低血钾而致洋地黄中毒。

　　2.与制酸药(尤其三硅酸镁)或止泻吸附药如白陶土与果胶、考来烯胺和其他阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶或新霉素同用时，可抑制洋地黄强心苷吸收而导致强心苷作用减弱。

　　3.与抗心律失常药、钙盐注射剂、可卡因、泮库溴铵、萝芙木碱、琥珀胆碱或拟。肾上腺素类药同用时，可因作用相加而导致心律失常。

　　4.β-受体阻滞剂与该品同用可导致房室传导阻滞而发生严重心动过缓，但并不排除用于单用洋地黄不能控制心室率的室上性快速心律。

　　5.与奎尼丁同用，可使该品血药浓度提高一倍，甚至达到中毒浓度，提高程度与奎尼丁用量相关，合用后即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎尼丁从组织结合处置换出地高辛，减少其分布容积之故，一般两药合用时应酌减地高辛用量。

　　6.与维拉帕米、地尔硫卓或胺碘酮同用，由于降低肾及全身对地高辛的清除率而提高其血药浓度，可引起严重心动过缓。

　　7.螺内酯可延长该品半衰期，需调整剂量或给药期间，随访该品的血药浓度。

　　8.依酚氯铵与该品同用可致明显心动过缓。

　　9.卡托普利亦可使该品血药浓度增高。

　　10.吲哚美辛可减少该品的肾清除，使该品半衰期延长，有洋地黄中毒危险，需监测血药浓度及心电图。

　　11.与肝素同用，由于该品可能部分抵消肝素的抗凝作用，需调整肝素用量。

　　12.洋地黄化时静脉用硫酸镁应极端谨慎，尤其是也静脉注射钙盐时，可发生心脏传导变化和阻滞。

　　13.红霉素由于改变胃肠道菌群，可增加该品在胃肠道吸收。

　　14.甲氧氯普胺因促进肠运动而减少地高辛的生物利用度约25%。普鲁本辛因抑制肠蠕动而提高地高辛生物利用度约25%。

　　【药动学特点】　口服吸收率约为75%，血浆蛋白结合率25%，肝肠循环率7%。血浆半衰期33~36小时，主要经肾脏排泄。

　　【作用与用途】

　　该品为中效强心甙，能有效地加强心肌收缩力，减慢心率，抑制心脏传导。排泄快，蓄积性较小。用于充血性心力衰竭，室上性心动过速，心房颤动和扑动。

　　治疗剂量时 1、正性肌力作用：该品选择性地与心机细胞膜Na+--K++ATP酶结合而抑制该酶活性，使心肌细胞膜内外Na+﹣K+主动偶联转运受损，心肌细胞内Na+浓度升高，从而使肌膜上Na+Ca2+交换趋于活跃，使细胞浆内Ca2+增多，肌浆网内Ca2+ 储量亦增多，心肌兴奋时，有较多的Ca2+释放;心肌细胞内Ca2+浓度增高，激动心肌收缩蛋白从而增加心肌收缩力。2、负性频率作用：由于其正性肌力作用，使衰竭心脏心输出量增加，血流动力学状态改善，消除交感神经张力的反射性增高，并增强迷走神经张力，因而减慢心率。此外，小剂量时提高窦房结对迷走神经冲动的敏感性，可增强其减慢心率作用。大剂量(通常接近中毒量)则可直接抑制窦房结、房室结和希氏束而呈现窦性心动过缓和不同程度的房室传导阻滞。3、心脏电生理作用：通过对心肌电活动的直接作用和对迷走神经的间接作用，降低窦房结自律性;提高普肯野氏纤维自律性;减慢房室结传导速度，延长其有效不应期，导致房室结隐匿性传导增加，可减慢心房纤颤或心房扑动的心室率;由于本药缩短心房有效不应期，当用于房性心动过速和房扑时，可能导致心房率的加速和心房扑动转为心房纤颤;缩短普肯野氏纤维有效不应期。【给药说明】

　　1.地高辛中毒浓度为>2.0ng/ml。

　　2.给予负荷量之前，需了解患者在2～3周之前是否服用任何洋地黄制剂，如有洋地黄残余作用需减少地高辛所用剂量，以免中毒。

　　3.强心苷剂量计算应按标准体重，因脂肪组织不摄取强心苷。

　　4.推荐剂量只是平均剂量，必须按患者需要调整每次剂量。

　　5.肝功能不全者应选用不经肝脏代谢的地高辛。

　　6.肾功能不全者选用洋地黄毒苷，因为尿中排泄的代谢产物大多是无活性的，并不影响该品的半衰期。

　　7.心律失常需用电复律前应调整该品剂量，洋地黄化患者常对电复律更为敏感。

　　8.透析不能从体内迅速去除该品。

　　9.在该品引起严重或完全性房室传导阻滞时，补钾不宜。

　　10.传统的治疗心力衰竭是在数日(1～3日)内给该品较大剂量(负荷量)以达到洋地黄化。然后逐日给以维持量来弥补消除量。目前认为半衰期较短的该品(半衰期平均为36小时)，每日口服0.25mg，经5个半衰期(约6～8日)亦可达最终血药浓度(洋地黄化)的96%，即达到治疗效果，又可避免洋地黄中毒。如不能达到治疗效果，可适当增加剂量。但如病情较急，为较快达到有效浓度，仍需先给负荷量，但剂量需个体化。

　　11.当患者由强心苷注射液改为该品时，为补偿药物间药动学差别，需要调整剂量。

　　12.注射给药时最好选用静脉给药，因为肌肉注射有明显局部反应，且作用慢、生物利用度差。

　　心律失常者可用：①氯化钾，静脉滴注，对消除异位心律往往有效。②苯妥英钠，该药能与强心苷竞争性争夺膜Na+-K+-ATP酶，因而有解毒效应。成人用100～200mg加注射用水20ml缓慢静注，如情况不紧急亦可口服给药，每次100mg，每日3～4次。③利多卡因，对消除室性心律失常有效，成人用50～100mg加入葡萄糖注射液中静脉注射，必要时可重复。④阿托品，成人用0.5～2mg，皮下或静脉注射，对缓慢性心律失常者可用。⑤异丙肾上腺素，可以提高缓慢心率，如心动过缓或完全性房室传导阻滞有发生阿一斯综合征可能，必要时可安置临时起搏器。⑥活性炭，用以吸附洋地黄苷。⑦依地酸钠以其与钙螯合的作用，也可用于治疗洋地黄所致的心律失常。⑧对可能有生命危险的洋地黄中毒可经膜滤器静脉给予地高辛免疫Fab片段，每40mg地高辛免疫Fab片段，大约结合0.6mg地高辛或洋地黄毒苷。

　　【用法与用量】

　　1.成人常用量：①口服，快速洋地黄化，每6～8小时给0.25mg，总量0.75～1.25mg;缓慢洋地黄化，0.125～0.5mg，每日1次，共7日;以后维持量，每日1次，0.125～0.5mg。②静脉注射：洋地黄化。0.25～0.5mg，用5%葡萄糖注射液稀释后缓慢注射.以后可用0.25mg，每隔4～6小时按需注射，但每日总量不超过lmg;维持量，0.125～0.5mg，每日1次。

　　2.小儿常用量：①口服，洋地黄化总量.早产儿按体重0.02～0.03mg/kg;1月以下新生儿按体重0.03～0.04mg/kg;1月～2岁，按体重0.05～0.06mg/kg;2～5岁，按体重0.03～0.04mg/kg;5～10岁，按体重0.02～0.035mg/kg;10岁或10岁以上，照成人常用量;洋地黄化总量分3次或每6～8小时给予。维持量为洋地黄化总量的1/5～1/3，分2次，每12小时1次或每日1次。②静脉注射，按下列剂量分3次或每6～8小时给予，洋地黄化，早产新生儿，按体重0.015～0.025mg/kg;足月新生儿，按体重0.02～0.03mg/kg;1月～2岁，按体重0.04～0.05mg/kg;2～5岁，按体重0.025～0.035mg/kg;5～10岁，按体重0.0l5～0.03mg/kg;10岁或10岁以上，照成人常用量。维持量：洋地黄化后24小时内开始。早产新生儿.为洋地黄化总量的20%～30%，分2～3次等份给予;足月新生儿、婴儿和10岁以下小儿，为洋地黄化总量的25%～35%，分2～3次等份给予;10岁或10岁以上.洋地黄化总量的25%～35%，每日1次。在小婴幼儿(尤其早产儿)需仔细滴定剂量和密切监测血药浓度和心电图。

　　【制剂与规格】

　　1.地高辛片：0.25mg。

　　2.地高辛注射液：2ml:0.5mg。

　　3.地高辛酏剂：①10ml:0.5mg;②30ml:1.5mg;③100ml:5mg(主要用于儿童)。

　　【不良反应】

　　1.常见的反应包括：出现新的心律失常、胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、异常的无力软弱(电解质失调)。

　　2.少见的反应包括：视力模糊或“黄视”(中毒症状)、腹泻(电解质平衡失调)、中枢神经系统反应如精神抑郁或错乱。

　　3.罕见的反应包括：嗜睡、头痛、皮疹、荨麻疹(过敏反应)。

　　4.洋地黄中毒表现中心律失常最重要，最常见者为窒性早搏，约占心脏反应的33%。其次为房室传导阻滞，阵发性或非阵发性交界性心动过速，阵发性房性心动过速伴房室传导阻滞，室性心动过速，窦性停搏等。致死的机制为心室颤动。儿童心律失常比其他反应多见，但室性心律失常比成人少见。新生儿可有P-R间期延长。

　　【禁忌证】

　　1.任何强心苷制剂中毒;

　　2.室性心动过速、心室颤动;

　　3.梗阻型肥厚型心肌病(若伴收缩功能不全或心房颤动仍可考虑);

　　4.预激综合征伴心房颤动或扑动。

　　① 与钙注射剂合用;

　　② 任何洋地黄类制剂中毒;

　　③ 室性心动过速、心室颤动;

　　④ 梗阻性肥厚型心肌病(若伴收缩功能不全或心房颤动仍可考虑);

　　⑤ 预激综合征伴心房颤动或扑动。

　　孕妇及哺乳期妇女用药

　　该品可通过胎盘，故妊娠后期母体用量可能增加，分娩后6周须减量。本

　　品可排入乳汁，哺乳期妇女应用须权衡利弊。

　　儿童用药

　　新生儿对该品的耐受性不定，其肾清除减少;早产儿与未成熟儿对该品敏

　　感，按其不成熟程度而减小剂量。按体重或体表面积，1月以上婴儿比成人用量

　　略大。

　　老年患者用药

　　老年人肝肾功能不全，表观分布容积减小或电解质平衡失调者，对该品耐

　　受性低，必须减少剂量。

　　误服后抢救与护理

　　抢救措施 (1)立即予以吸氧，建立静脉通路，心电图监护，血压监护，急查血心肌酶谱，血生化及血常规.无高钾血症，即在血钾监测下补充钾，给予苯妥英钠0.1g口服，并以125～250mg加注射用水适量使其溶解，再用5%葡萄糖液稀释，缓慢静脉注射.由于患者房室传导阻滞，予阿托品1mg口服.(2)针对地高辛同血浆蛋白结合后能使血药浓度降低的特点，予以静滴白蛋白，提高血浆蛋白的浓度，以促进血清中游离的地高辛与血浆蛋白结合，降低地高辛血药浓度，减轻不良反应 [3]，及时联系血液透析，加强腹透超滤，避免静滴白蛋白后血容量增加加重心脏负担.

　　对症护理 如患者出现胃肠道的反应，应注意防止呕吐物误吸.若出现视力及精神方面的症状，应注意保护患者，免受意外伤害.

　　注意事项

　　1.对窦性心律中的轻、中度充血性心力衰竭患者，地高辛能增加射血分数，改善左室功能，防止病情恶化。急性心肌梗死后的左心衰竭应少用或慎用。地高辛的主要缺点是缺乏正性心肌松弛作用，不能纠正舒张功能障碍。

　　2.该品可通过胎盘，故妊娠后期母体用量可能增加，分娩后6周剂量需渐减。

　　3.该品可排入乳汁，哺乳期妇女应用需权衡利弊。

　　4.新生儿对该品的耐受性不定，其肾清除减少。早产儿与未成熟儿对该品敏感，剂量需减少，按其不成熟程度而适当减小剂量。按体重或体表面积，1月以上婴儿比成人需用量略大。

　　5.老年人肝肾功能不全，表观分布容积减小或电解质平衡失调者，对该品耐受性低，须用较小剂量。

　　6.下列情况应慎用：①低钾血症;②不完全性房室传导阻滞;③高钙血症;④甲状腺功能低下;⑤缺血性心脏病;⑥急性心肌梗死;⑦心肌炎;⑧肾功能损害(洋地黄毒苷可例外)。

　　7.用药期间应注意随访检查：①心电图;②血压;③心率及心律;④心功能监测;⑤血电解质尤其钾、钙和镁;⑥肾功能;⑦疑有洋地黄中毒时应作地高辛血药浓度测定。

　　8.有严重或完全性房室传导阻滞且伴正常血钾者的洋地黄化患者不应同时应用钾盐。但噻嗪类利尿药与该品同用时常须给予钾盐，以防止低钾血症。

　　9.该品逾量及毒性反应的处理：轻度中毒者停用该品及利尿治疗。如有低钾血症而肾功能尚好，可以给钾盐。

　　10.不宜与酸、碱类配伍。

　　11.慎用：

　　① 低钾血症;

　　② 不完全性房室传导阻滞;

　　③ 高钙血症;

　　④ 甲状腺功能低下;

　　⑤ 缺血性心脏病;

　　⑥ 心肌梗死;

　　⑦ 心肌炎;

　　⑧ 肾功能损害。

　　12.用药期间应注意随访检查：

　　① 血压、心率及心律;

　　② 心电图;

　　③ 心功能监测;

　　④ 电解质尤其钾、钙、镁;

　　⑤ 肾功能;

　　⑥ 疑有洋地黄中毒时，应作地高辛血药浓度测定。过量时，由于蓄积性小，

　　-般于停药后1-2天中毒表现可以消退。

　　13.应用时注意监测地高辛血药浓度。

　　14.应用该品剂量应个体化。

　　故事

　　洋地黄类药物地高辛(Digoxin)堪称是治疗心力衰竭历史最悠久的药物。人类从毛花洋地黄植物提取出的药物地高辛治疗心脏病已经有200多年的历史了。洋地黄是一种玄参科二年生或多年生草本植物，原产于欧洲中部与南部山区，在中国的本草中未见有记载，现在中国已有大量栽培。毛花洋地黄

　　1775年英国植物学家和医生威日林(William Withering)发现洋地黄类植物可以有效的治疗浮肿。在他的一份写于1785年的报告中，威日林医生写道他被要求评估一份由希罗普郡的杭顿夫人(Mrs. Hutton)提供的家庭秘方。在其他的医师的常规治疗都失败之后，她的草药制剂取得了不错的疗效。

　　精通植物学的威日林医生很快就从杭顿夫人的二十多种草药的配方中的关键成分是洋地黄。威日林医生于是采用洋地黄的干叶在他的浮肿药方里。在他的报告中，他指出洋地黄对有猩红热和咽喉肿痛之后发生浮肿的病人尤其有效。从此，洋地黄类药物逐渐在欧洲被广泛应用。

　　威日林医生

　　后来的研究发现，猩红热和脓毒性咽喉炎都是由链球菌引起的，有可能损伤心脏瓣膜。功能受损的心瓣膜会导致充血性心力衰竭，而心脏的动力不足则直接引起体液的累积和浮肿。洋地黄的叶子里含有强心类固醇强心甾苷40余种，其甙元有五种类型，即洋地黄毒甙元(digitoxigenin)、羟基洋 地黄毒甙元(芰毒甙元，gitoxigenin)、异羟基洋地黄毒甙元(地黄甙元，digoxigenin)、洋地黄纳甙(地芰纳甙 元，diginati-genin)和芰他洛甙元(16- 甲酰芰毒甙元，gitaloxigenin，16-formyl-gitoxi-genin)。洋地黄的花，种子，和浆液里都含有这些成分，只是含量略低。在人体内地高辛的苷键被打开，生成洋地黄毒甙和糖。洋地黄毒甙能够提高心脏里的钙的含量，增强心肌细胞，减缓心律和提高心脏收缩的力量和速度。

　　地高辛的分子结构

　　1930年，Burroughs Wellcome制药公司的研究人员斯密斯(Sydney Smith)成功分离出了这几种强心类固醇强心甾苷，其中就有地高辛。Burroughs Wellcome的后继公司葛兰素史克(GlaxoSmithKline)后来生产的地高辛的商品名是LANOXIN，又叫DIGITEK。几十年来，地高辛被广泛用于临床，都被开给充血性心力衰竭以及心房性心律不齐的患者。目前仍然是治疗心力衰竭的基础药物，在多数情况下是一线首选药物之一。

　　现代的地高辛药物的生产基本上和威日林医生的方法差不多。和很多化学合成的西药不同，地高辛现在仍然是从毛花洋地黄植物中提取。根据葛兰素史克公司的数据，他们的洋地黄的主要来自荷兰的农场，干叶被运到美国以后经处理萃取最终得到地高辛。大约一吨的干叶可以提取出一公斤的纯地高辛。

　　进入二十一世纪以来，研究人员开始怀疑起地高辛的药效来。一组耶鲁大学的2002年的研究数据表明地高辛可以降低心脏病患者住院治疗的比例，然而并没有降低患者的死亡率。具体的患者性别分析还显示地高辛实际上还提高了女性患者的死亡率。对于这一结果目前还有争议，因为这个研究当初并不是针对性别而设计的。一些研究人员认为对即使女性也是一种有效的药物，如果它的剂量能被有效控制而不导致高血压。过量的地高辛会引起男女患者惊厥和突发心脏病。

　　在新的发现得到证实之前，现在仍然普遍认为地高辛的有效治疗的安全范围狭窄，治疗量与中毒量非常接近，个体差异亦较大，若服用不当，极易发生中毒反应。因此，在使用地高辛时需注意医生开处方要做到用法用量准确无误，病人要绝对遵照医嘱，按时按量应用，不得意更改用药次数和剂量。正是由于现在对地高辛的用量需要严格控制，美国2008，2009接连两年发生了两起地高辛药品召回的事件，因为葛兰素史克公司公司发现生产的部分批次药品成分含量不准确。

　　威日林医生医生于1799年去世。他的墓碑上刻着一朵毛花洋地黄花。

　　2010版中国药典修订增订内容

　　地高辛

　　Digaoxin

　　Digoxin

　　书页号：2005年版二部-181

　　[删去]

　　【鉴别】(2) 取该品与地高辛对照品，分别加甲醇-三氯甲烷(1:1) 制成每1ml 中含2.5ml的溶液。照纸色谱法(附录Ⅴ A)试验，吸取上述两种溶液各10μl ，分别点于同一色谱滤纸 [新华快速1 号，用新制的甲酰胺-丙酮(3:7) 浸渍5 分钟以上，取出，用洁净滤纸适当压干] 上，以新制的甲酰胺的饱和三氯甲烷溶液(取三氯甲烷-甲酰胺(25：1)充分振摇，放置，分取三氯甲烷层，用脱脂棉滤过)为展开剂，照上行法展开后，在100 ℃烘干，置紫外光灯(365nm) 下检视，不得有斑点;喷以新制的三氯醋酸的三氯甲烷溶液(取三氯醋酸6g，加三氯甲烷25ml溶解后，加30%过氧化氢溶液0.5ml ，摇匀)，再在100 ℃烘干，放冷，置紫外光灯(365nm) 下检视。供试品所显主斑点的荧光和位置应与对照品的主斑点相同。

　　[增订]

　　【鉴别】(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。